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非侵入性腦刺激技術(shù)在缺血性腦卒中康復中的應用與進展
發(fā)布時間：
2025-08-01 16:05
缺血性腦卒中是導致死亡和殘疾的主要原因之一。全球每年新增卒中病例超過 1220 萬，預計到 2047 年，歐洲聯(lián)盟中卒中患者人數(shù)將增加 27%。目前常用的神經(jīng)康復方法存在諸多局限，如耗時長、對患者依從性要求高，且可能受卒中后神經(jīng)精神并發(fā)癥影響。因此，非侵入性腦刺激（NIBS）技術(shù)，如經(jīng)顱磁刺激（TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）作為一種新型、安全有效的技術(shù)，成為卒中康復領(lǐng)域的研究熱點。
TMS 和 tDCS 的特點和區(qū)別
TMS經(jīng)顱磁刺激
利用磁場在大腦中誘導電流，使神經(jīng)元去極化并觸發(fā)動作電位。包括重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和θ爆發(fā)刺激（TBS）等多種模式。低頻 rTMS（0 - 2Hz）抑制皮層興奮性，高頻 rTMS（>5Hz）則增加皮層興奮性，能改善小鼠 peri - 基底核皮質(zhì)的谷氨酸能突觸傳遞，促進卒中后運動功能恢復，還可增加小鼠前額葉和初級運動皮質(zhì)的樹突復雜性，誘導神經(jīng)回路的皮層內(nèi)重組，改變皮層連接。TBS 通過短時間應用三個高頻（50Hz）脈沖模擬內(nèi)源性θ節(jié)律，誘導 LTP 和 LTD 改變，具有長期的突觸可塑性效應。
tDCS經(jīng)顱直流電
通過放置在頭皮上的陽極和陰極電極傳遞弱直流電（1 - 2mA），改變神經(jīng)元的靜息膜電位，從而改變放電概率。陽極 tDCS 增加皮層興奮性，陰極 tDCS 則降低皮層興奮性。卒中會導致患側(cè)皮層興奮性降低，而健側(cè)皮層代償性增加，進而增加半球間胼胝體抑制，抑制病灶半球活動。不同類型的 tDCS 和不同頻率的 TMS 可能對缺血皮層產(chǎn)生興奮性或抑制性影響。在小鼠模型中，陰極 tDCS 被發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)卒中亞急性期的不良過度連接，促進運動恢復。雙半球 tDCS 在卒中早期亞急性期也能加速運動恢復。
區(qū)別與差異
TMS 和 tDCS 在調(diào)節(jié)皮層興奮性和突觸可塑性方面均有效，但二者在機制上存在差異，TMS 能產(chǎn)生更集中的電場，刺激特定神經(jīng)回路，而 tDCS 則使大量神經(jīng)元發(fā)生弱極化，調(diào)節(jié)運動激活期間的突觸活動。
TMS 和 tDCS 對細胞死亡、氧化應激和膠質(zhì)細胞的影響
細胞死亡
腦缺血損傷后的線粒體功能障礙和氧化應激可導致凋亡和非凋亡程序化細胞死亡。在缺血性腦卒中，兩種主要的凋亡途徑可被激活。內(nèi)源性途徑中，促凋亡 Bcl - 2 家族蛋白 Bax 和 Bak 在線粒體外膜形成孔道，釋放細胞色素 c 和凋亡誘導因子（AIF）等膜間空間蛋白，激活 caspase（caspase - 3、caspase - 9），導致 DNA 片段化、染色質(zhì)凝聚和細胞破壞。外源性途徑中，細胞外配體（如腫瘤壞死因子（TNF）- α、Fas 配體、TRAIL、糖皮質(zhì)激素）與細胞膜上的死亡受體結(jié)合，激活細胞內(nèi) caspase - 8 和 caspase - 3，導致凋亡細胞死亡。研究表明，rTMS 能增加 Bcl - 2 表達，降低 Bax 表達，通過 TUNEL 染色檢測凋亡早期和晚期 DNA 斷裂發(fā)現(xiàn)，rTMS 可下調(diào)神經(jīng)元凋亡。tDCS 治療也被發(fā)現(xiàn)能增加 Bcl - 2/Bax 比值，并降低 caspase - 3 水平。焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的炎性程序性細胞死亡形式，由炎性體誘導并由氣德敏（GSDM）家族蛋白介導。Luo 等研究表明，θ - 爆發(fā) rTMS（iTBS）能抑制與焦亡相關(guān)的蛋白表達，如 caspase - 1、IL - 1β、IL - 18、ASC、GSDMD 和 NLRP1，并抑制 TLR4/NFκB/NLRP3 信號通路，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞激活，抑制神經(jīng)元焦亡。鐵死亡是一種鐵依賴的程序性細胞死亡。在缺血性大腦中，小膠質(zhì)細胞釋放大量金屬蛋白酶，破壞細胞外基質(zhì)，擾亂血腦屏障。GPX4 的失活導致鐵死亡細胞死亡，其表達在動物缺血模型中趨于降低。HF - rTMS 能增加 GPX4 水平，降低 ASCL4 和 TFRC 水平，逆轉(zhuǎn) MCAO 大鼠中 GPX4 水平降低和 ASCL4、TFRC 水平升高，并減少腦脊液中促炎因子濃度，如 IL - 1β、IL - 6 和 TNF - α。
氧化應激
細胞膜脂質(zhì)降解和線粒體功能障礙導致自由基過度產(chǎn)生，從而損害 DNA 結(jié)構(gòu)、使蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過氧化，導致細胞死亡。NADPH 氧化酶是活性氧的主要來源。腦缺血后，其在神經(jīng)元和腦血管中的表達迅速增加。阻斷 NADPH 激活可保護免受局灶性缺血損傷，減少超氧物生成，改善神經(jīng)功能。腦缺血后，減少腦損傷的主要機制是通過超氧化物歧化酶（SOD）酶消除O2-，將其轉(zhuǎn)化為 H2O2 和 O2。MnSOD 是最重要的抗氧化細胞成分之一。MnSOD 缺乏會加劇腦梗死，再灌注后腦缺血會降低 MnSOD 表達。因此，增加其濃度及其神經(jīng)保護效應已成為當前研究的課題研究表明，rTMS 可減少卒中模型中 peri - 基底核皮質(zhì)區(qū)域的 NADPH 氧化酶激活和超氧物產(chǎn)生，并增加 MnSOD 產(chǎn)生，減輕氧化神經(jīng)元損傷。給予 tDCS 可在腦缺血 / 再灌注（I/R）模型中增加 SOD 水平，特別是在 c/a - tDCS 模式下，即在缺血階段使用陰極電流，在再灌注期間使用陽極電流。
膠質(zhì)細胞
TMS 和 tDCS 可影響膠質(zhì)細胞的形態(tài)和激活。在 tDCS 作用下，星形膠質(zhì)細胞顯示出拉長的細胞體，其細胞絲狀偽足垂直于直流電場方向。深部腦刺激研究表明，星形膠質(zhì)細胞的刺激可啟動神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)的釋放，觸發(fā)軸突激活。此外，tDCS 還被證明能以腎上腺素受體依賴的方式增大微膠質(zhì)細胞體大小。高頻重復磁刺激（HFrMS）被證明可直接調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞，并刺激其分泌體釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括 GDNF 和 PDGF - BB，促進缺血后神經(jīng)元存活。
tDCS 被證明可直接調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞中的基因表達，上調(diào) BDNF，對神經(jīng)可塑性、生存和生長至關(guān)重要，以及 FOS，在體外分離的星形膠質(zhì)細胞中標記細胞激活、分化和增殖。此外，DCS 被證明可促進微膠質(zhì)細胞的吞噬活性，這不僅負責清除碎片，還負責網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)和吞噬多余的突觸，是神經(jīng)可塑性的標志。
在 MCAO 研究中，rTMS 給藥可抑制星形膠質(zhì)細胞的神經(jīng)過毒性極化，維持其神經(jīng)保護表型。tDCS 也被發(fā)現(xiàn)對功能恢復有積極影響。在 PT 卒中模型中，給予陰極 - tDCS（c - tDCS）可增強微膠質(zhì)細胞在病變周圍區(qū)域的分支，并調(diào)節(jié)微膠質(zhì)細胞表型，促使其激活向抗炎反應轉(zhuǎn)變。
TMS 和 tDCS 對神經(jīng)發(fā)生的作用
神經(jīng)發(fā)生涉及神經(jīng)干細胞的增殖、神經(jīng)營坯向梗死區(qū)的遷移以及向神經(jīng)元的分化。在成人腦中，神經(jīng)發(fā)生主要發(fā)生在側(cè)腦室周圍的室下區(qū)（SVZ）和海馬齒狀回的下顆粒區(qū)。缺血可觸發(fā)成人腦中的神經(jīng)發(fā)生，但不足以恢復卒中后的腦功能。在動物卒中模型中，非侵入性腦刺激技術(shù)已被證明可促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞再生。
聯(lián)合治療方法
TMS 和 tDCS 可增強內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖、遷移、存活和分化，因此越來越多地與干細胞移植聯(lián)合用于動物模型，以改善外源性干細胞向成熟神經(jīng)元的分化，并提高其在受損大腦中的整合。目前，聯(lián)合治療在卒中患者的臨床結(jié)果中也顯示出改善。一項病例報告顯示，在缺血性卒中的急性期后給予間充質(zhì)干細胞（MSCs）和 rTMS，可改善患者的運動強度和認知功能，通過 NIHSS、Fugl - Meyer 評估和 MoCA - INA 評估。
總 結(jié)
非侵入性腦刺激技術(shù)（TMS 和 tDCS）在缺血性腦卒中康復中展現(xiàn)出廣闊的應用前景。它們通過多種分子機制發(fā)揮作用，包括調(diào)節(jié)細胞死亡、氧化應激和神經(jīng)發(fā)生等過程。未來的研究需要進一步深入探索如治療參數(shù)的個體化、臨床試驗的設(shè)計和結(jié)果的可比性等技術(shù)的作用機制，優(yōu)化治療方案，并結(jié)合其他康復策略，以實現(xiàn)更有效的卒中康復治療。
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